一、药物介绍

恩曲替尼是原肌球蛋白受体激酶（TRK）A，B，C的有效抑制剂，对NTRK基因融合阳性实体瘤表现出抗肿瘤活性，由于其可穿透血脑屏障而具有中枢神经系统活性。我们根据三项正在进行中的早期阶段性试验，提出了它对于转移性或局部晚期实体瘤且携带致瘤性NTRK1，2，3基因融合患者的疗效和安全性分析。

二、研究方法

综合数据库包含正在进行的1期或2期临床试验(ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2)这三个关键数据集，试验纳入了18岁及以上患转移性或局部晚期NTRK融合阳性实体瘤且每日口服约600mg恩曲替尼的患者。所有患者的ECOG评分均为0-2且接受过预先抗癌治疗（不包括使用过TRK抑制剂的）。主要终点是通过对可评估疗效的患者进行盲法独立中心回顾，来评估客观缓解的患者比例和中位反应持续时间。全体安全可评估人群包括参与STARTRK-1,STARTRK-2,ALKA-372-001和STARTRK-NG临床试验且服用过至少一次恩曲替尼的患者（无论是何肿瘤类型和基因重组情况）。NTRK融合阳性安全可评估人群包括所有曾服用过至少一次恩曲替尼的患者（无论剂量和随访情况）。

三、试验结果

ALKA-372–001试验从2012年10月26日至2018年3月27日纳入数据；STARTRK-1试验从2014年8月7日至2018年3月10日纳入数据；STARTRK-2试验从2015年11月19日到目前仍在持续纳入数据。数据截至到2018年3月31日，可评估疗效的54例转移性或局部晚期实体瘤患者中共有10种不同的肿瘤类型及19种不同的组织类型。中位随访时间为12.9个月（IQR8.77-18.76）。54位患者中有31例(57%; 95% CI 43·2–70·8)达到客观缓解率，有4例（7%）完全缓解，27例（50%）有部分缓解。中位DOR为10个月（95% CI 7·1 –不可估量）。两组安全人群中最常见的3/4级治疗相关不良反应分别是体重增长与贫血。最常见的治疗相关严重不良反应是神经系统失常。

Table 1 Baseline characteristics

Table 2 Activity outcomes

Table 3 Treatment-related adverse events 

四、总结讨论

恩曲替尼可诱导NTRK融合阳性实体瘤患者产生持久且有临床疗效的反应，它耐受性好且安全可控。研究结果表明，恩曲替尼是治疗NTRK融合阳性实体瘤患者的一种安全有效的药物。这些数据强调了NTRK融合程序化检测的重要性，也扩宽了NTRK融合阳性实体瘤患者的有效治疗方式。

五、参考文献

Doebele DC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials. [Published Online December 11, 2019]. The Lancet Oncology. doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30691-6.

六、我们的NTRK检测产品

Onco-Truth肿瘤个体化用药基因检测（62基因，196基因，680基因三个版本）是面向实体肿瘤患者精准用药需求，依托高通量测序技术推出的多基因检测产品。根据临床实际需要，可灵活选择组织、血液、胸腹水等多种样本类型，针对肿瘤靶向治疗、免疫治疗和化疗相关基因靶点及指标进行全面检测及专业解读，辅助临床医生制定个体化用药方案。

该产品覆盖了检测NTRK1、NTRK2和NTRK3融合突变的全部区域！对于国内常见的肺癌和肠癌，NTRK融合的比例非常低，分别在3.5%和1.5%甚至更低（有数据称国内0.4%）。而在先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾癌和分泌型乳腺癌（各90%以上）以及乳头状甲状腺癌（26%）等罕见肿瘤中，NTRK融合概率相对较高。TPM3-NTRK1、LMNA-NTRK1、ETV6-NTRK1、VCL-NTRK2、AFAP1-NTRK2、ETV6-NTRK2、ETV6-NTRK3等融合是临床常见的靶点。但是，NTRK融合的模式具体有哪些目前还鲜有报道，因此若DNA测序的捕获探针设计并不覆盖NTRK融合的全部内含子，也会导致部分NTRK融合的漏检。特别提到我们的Onco-Truth肿瘤个体化用药基因检测PANEL，检测包含NTRK基因全部外显子与断裂区附近内含子区域（注意NTRK2和NTRK3的intron覆盖区域就高达0.25M)，将绝大部分融合模式收入囊中！

另外有患者和医生询问全外显子测序能不能检出。回答是：不能！因为NTRK的融合断裂位置在内含子，外显子测序的方法无法发现。

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